Энтекавир :: Энтеркор (Enterkor) :: аналог Бараклюд таблетки 1мг №30

Форма выпуска и состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие

Энтекавир, аналог дезоксигуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против обратной транскриптазы ВГВ (rt), эффективно фосфорилируется до формы активного трифосфата, имеющей внутриклеточный Т_1/2 15 ч. Конкурируя с естественным субстратом деоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат функционально ингибирует все три активности обратной транскриптазы ВГВ: (1) прайминг обратной транскриптазы ВГВ, (2) обратную транскрипцию негативной нити прегеномной матричной РНК и (3) синтез позитивной нити ДНК ВГВ. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ и митохондриальной ДНК-полимеразы γ со значениями K_i от 18 до >160 мкМ.

Противовирусная активность

Энтекавир ингибировал синтез ДНК ВГВ (снижение на 50%, EC₅₀, полумаксимальная эффективная концентрация) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана значения ЕС₅₀ для энтекавира против ламивудинрезистентного ВГВ (rtL180M, rtM204V) составляла 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ).

Совместное применение нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с энтекавиром вряд ли уменьшит противовирусную эффективность энтекавира против ВГВ или любого из этих ЛС против ВИЧ.  В анализах комбинации ВГВ в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти–ВГВ активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир не был антагонистом по отношению к активности этих шести НИОТ против ВИЧ в культуре клеток или эмтрицитабину в концентрациях, превышающих C_max энтекавира в 100 раз при дозе 1 мг.

Противовирусная активность против ВИЧ

Всесторонний анализ ингибирующей активности энтекавира против линейки лабораторных и клинических изолятов ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) с использованием различных клеток и условий анализа показал значения ЕС₅₀ в диапазоне от 0,026 до >10 мкМ; более низкие значения EC₅₀ наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбран для замещения M184I обратной транскриптазы ВИЧ в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее действие при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали снижение чувствительности к энтекавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетику однократной и многократных доз энтекавира оценивали у здоровых людей и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В.

Абсорбция

После приема внутрь у здоровых людей C_max энтекавира в плазме наблюдались между 0,5 и 1,5 ч. После многократного ежедневного приема в диапазоне доз от 0,1 до 1 мг C_ss и AUC в равновесном состоянии увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается после 6–10 дней ежедневного приема 1 раз в день с примерно 2-кратной кумуляцией. При приеме пероральной дозы 0,5 мг C_max в плазме в равновесном состоянии составляла 4,2 нг/мл, а C_min — 0,3 нг/мл. При приеме пероральной дозы 1 мг C_max составляла 8,2 нг/мл, а C_min — 0,5 нг/мл.

У здоровых людей биодоступность таблеток составляла 100% относительно перорального раствора. Пероральный раствор и таблетки могут использоваться как взаимозаменяемые.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию. Прием внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к задержке всасывания (1–1,5 ч при приеме с пищей vs 0,75 ч при приеме натощак), снижению С_max на 44–46% и снижению AUC на 18–20%.

Распределение

Основываясь на фармакокинетическом профиле энтекавира после перорального приема, оцениваемый кажущийся V_d превышает общий объем воды в организме, что позволяет предположить, что энтекавир экстенсивно распределяется в ткани. Связывание энтекавира с белками сыворотки человека in vitro составляет примерно 13%.

Метаболизм и выведение

После введения  меченного ¹⁴C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты II фазы (конъюгаты глюкуронида и сульфата) наблюдались в незначительном количестве. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментной системы цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»).

После достижения C_max концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально с конечным T_1/2 примерно 128–149 ч. Наблюдаемый индекс кумуляции ЛС примерно 2 при ежедневном приеме 1 раз в день, что предполагает эффективный T_1/2 примерно 24 ч.

Энтекавир выводится преимущественно почками, в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется от 62 до 73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о КФ и канальцевой секреции энтекавира (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Пол. Существенных гендерных различий фармакокинетики энтекавира нет.

Раса. Существенных расовых различий фармакокинетики энтекавира нет.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали после приема однократной пероральной дозы 1 мг здоровыми молодыми и пожилыми добровольцами. AUC энтекавира была на 29,3% больше у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. Различия в экспозиции у пожилых и молодых людей, скорее всего, были связаны с различиями в функции почек. Корректировка дозы энтекавира должна основываться предпочтительнее на функции почек пациента, а не на возрасте.

Показания к применению

Лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше с признаками активной репликации вируса и либо свидетельствами стойкого повышения сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ), либо гистологических признаков активного заболевания.

Противопоказания к применению

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к энтекавиру.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Регистр беременностей

Существует регистр беременностей, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, принимавших энтекавир во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR, Регистр беременных по антиретровирусным препаратам в США). Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациенток в этом регистре.

Резюме рисков

Данных об ожидаемой беременности из APR недостаточно для адекватной оценки риска врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Применение энтекавира во время беременности было оценено у ограниченного числа женщин, о которых сообщалось в APR, и количество экспозиций энтекавира недостаточно для оценки риска по сравнению с контрольной группой населения. Расчетный фоновый уровень основных врожденных дефектов составляет 2,7% в контрольной группе популяции США, по данным Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). О частоте выкидышей в APR не сообщалось. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск выкидыша при клинически признанной беременности составляет 15–20%.

В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось неблагоприятных эффектов энтекавира на развитие при клинически значимых экспозициях. Не наблюдалось токсичности для развития при системной экспозиции (AUC), примерно в 25 (крысы) и 200 (кролики) раз больше экспозиции при МРДЧ 1 мг/сут.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Неизвестно, присутствует ли энтекавир в грудном молоке женщин, влияет ли на продукцию грудного молока или оказывает влияние на младенца, находящегося на грудном вскармливании. При применении у лактирующих крыс энтекавир присутствовал в молоке (см. Данные). Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в энтекавире и любыми потенциальными побочными эффектами энтекавира или основного состояния матери для грудного ребенка.

Данные. Энтекавир экскретировался в молоко лактирующих крыс после однократного перорального приема дозы 10 мг/кг в 7-й день лактации. Содержание энтекавира в молоке составляло примерно 25% от такового в материнской плазме (на основе AUC).

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: редко - диарея, диспепсия, тошнота, рвота; возможно - повышение активности трансаминаз.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, утомляемость; редко - бессонница, головокружение, сонливость.

Со стороны иммунной системы: возможно - анафилактоидная реакция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: возможно - алопеция, сыпь.

Со стороны обмена веществ: возможно - лактацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: часто - снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, концентрация альбумина менее 2.5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50 000/мкл; редко - почечная недостаточность.

Взаимодействие

Метаболизм энтекавира оценивали в исследованиях in vitro и in vivo. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором системы изоферментов цитохрома P450. В концентрациях, примерно в 10000 раз выше наблюдаемых у человека, энтекавир не ингибировал ни один из основных изоферментов человека — CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 и CYP2E1. В концентрациях, примерно в 340 раз превышающих наблюдаемые у человека, энтекавир не индуцировал изоферменты человека — CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2B6. Маловероятно, что на фармакокинетику энтекавира повлияет совместное применение с ЛС, которые метаболизируются, ингибируют или индуцируют систему изоферментов цитохрома Р450. Также маловероятно, что совместное применение энтекавира будет влиять на фармакокинетику известных субстратов CYP.

Фармакокинетика энтекавира и совместно применяемого ЛС в равновесном состоянии не изменялась в исследованиях взаимодействия энтекавира с ламивудином, адефовира дипивоксилом и тенофовиром.

Поскольку энтекавир преимущественно выводится почками (см. «Фармакология»), сочетанное применение энтекавира с ЛС, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может увеличить сывороточные концентрации как энтекавира, так и ЛС, принимаемого одновременно. Сочетанное применение энтекавира с ламивудином, адефовира дипивоксилом или тенофовиром не приводило к значимому взаимодействию. Эффекты одновременного применения энтекавира с другими ЛС, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не оценивали, необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет выявления нежелательных явлений, если энтекавир применяют вместе с такими ЛС.

Способ применения и дозы

Принимают внутрь. Доза составляет 500-1000 мкг 1 раз/сут. Частота приема зависит от степени нарушения функции почек, указаний в анамнезе на терапию нуклеозидными препаратами, состояния печени.

Особые указания

При лечении аналогами нуклеозидов, в т.ч. энтекавиром, в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.

Симптомы, которые могут указывать на развитие лактацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость.

Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза следует прекратить лечение препаратом.

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в т.ч. энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в т.ч. фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.

Следует учитывать, что при применении энтекавира у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ инфекции и не рекомендуется для подобного применения.

Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности, у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).

Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости.

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования.

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия продажи

По рецепту.